長(zhǎng)久以來(lái),我國(guó)藥物研發(fā)創(chuàng)新回報(bào)不及預(yù)期。我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)模大,但創(chuàng)新藥占比較低,醫(yī)藥創(chuàng)新鏈、產(chǎn)業(yè)鏈、資金鏈、人才鏈尚未實(shí)現(xiàn)深度融合,企業(yè)研發(fā)成本高,回報(bào)周期長(zhǎng),藥物研發(fā)一直陷于“雙十定律”——研發(fā)費(fèi)用10億美元,研發(fā)周期10年。一段時(shí)間內(nèi),坊間都在開(kāi)始討論“中國(guó)要不要自己搞創(chuàng)新藥”的問(wèn)題,跟在別人后面搞“仿創(chuàng)”似乎性價(jià)比更高。但最近國(guó)家發(fā)改委給了一個(gè)明確的答案,國(guó)家沒(méi)有放棄創(chuàng)新藥,發(fā)布了《關(guān)于全鏈條支持創(chuàng)新藥發(fā)展實(shí)施方案的征求意見(jiàn)稿》,旨在通過(guò)政策引導(dǎo)和支持,全面促進(jìn)創(chuàng)新藥全鏈條關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
近些年,越來(lái)越多的的藥企將希望寄托在AI制藥上,希望可以大幅減少藥物研發(fā)的時(shí)間和成本。根據(jù)智藥局?jǐn)?shù)據(jù)監(jiān)測(cè),僅在2024年2月,全球就共有10家AI制藥相關(guān)企業(yè)完成了新一輪融資,披露總金額約32.71億人民幣。其中,有3家中國(guó)AI制藥企業(yè)也獲得了新一輪融資。
但AI制藥仍面臨短期內(nèi)難以克服的挑戰(zhàn),其中關(guān)鍵的難題之一就是由于多數(shù)AI制藥公司依賴于公開(kāi)渠道的數(shù)據(jù)資源,例如醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、公開(kāi)靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)等,因此,他們很難獲取高質(zhì)量的數(shù)據(jù),而這些數(shù)據(jù)決定了AI模型輸出結(jié)果的準(zhǔn)確性。為應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn),AI制藥企業(yè)要么選擇自建實(shí)驗(yàn)室并發(fā)展獨(dú)立研發(fā)管線,要么與大型藥企建立合作關(guān)系以共享部分核心數(shù)據(jù),但無(wú)論是自建路線還是共享路線,都對(duì)AI制藥企業(yè)的資金儲(chǔ)備和技術(shù)能力提出了更大的挑戰(zhàn)。
盡管如此也有特例存在,美國(guó)制藥公司Relay Therapeutics就創(chuàng)新性的繞開(kāi)了這個(gè)關(guān)鍵難題。
讓Relay在全球制藥界一戰(zhàn)成名的故事是,作為一家初創(chuàng)公司,Relay僅用18 個(gè)月、不到 1 億美金就確認(rèn)了一款膽管癌治療藥物 RLY-4008 的結(jié)構(gòu),這樣的研發(fā)效率一下打破了多年來(lái)“雙十定律”的禁錮。目前,RLY-4008已獲得美國(guó)FDA和EMA的CCA孤兒藥指定。得益于RLY-4008以及RLY-2608、GDC-1971等管線的亮眼研發(fā)表現(xiàn),Relay于2020年7月順利登陸納斯達(dá)克,據(jù)稱也是全球第二家上市AI藥物研發(fā)公司。
究竟為何困擾全球制藥業(yè)多年的研發(fā)效率低的問(wèn)題,能被一家初創(chuàng)公司迅速攻克?
Relay的崛起還得歸功于基因組、計(jì)算、實(shí)驗(yàn)三大領(lǐng)域應(yīng)用科學(xué)的突破和創(chuàng)新。隨著2003年人類基因組計(jì)劃的完成,人們對(duì)遺傳變異、蛋白質(zhì)功能障礙和疾病病理學(xué)之間聯(lián)系的理解不斷進(jìn)步,加上近些年計(jì)算能力和實(shí)驗(yàn)技術(shù)的更新迭代,為Relay這樣一家以計(jì)算和實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的研究方法為核心的新型AI制藥公司的出現(xiàn)鋪平了所有道路。
當(dāng)然很顯然的,當(dāng)時(shí)也有許多其它的AI制藥團(tuán)隊(duì)把握了這樣的時(shí)代窗口機(jī)遇在進(jìn)行創(chuàng)業(yè),不過(guò)真正促成Relay成功的是因素是,它不僅是把握了天時(shí)地利,更重要的是在它的背后隱藏著一件“殺手锏”,支撐著它把計(jì)算+實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì)技術(shù)路徑真正地在實(shí)踐中跑通。
在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域,基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)(SBDD)是新藥開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)路徑之一。通過(guò)解析目標(biāo)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu),研究人員能夠精確地設(shè)計(jì)和優(yōu)化藥物分子,以提高其對(duì)特定生物靶標(biāo)的親和力和選擇性,從而增加藥物的功效和安全性。但完全基于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)靜態(tài)圖像的SBDD方法限制了準(zhǔn)確理解蛋白質(zhì)在自然狀態(tài)下的動(dòng)態(tài)行為的能力,眾所周知,蛋白質(zhì)具有特定的氨基酸序列以及獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu),且不斷運(yùn)動(dòng),對(duì)于動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)功能關(guān)系的理解的確實(shí)在很大程度上阻礙了藥物的設(shè)計(jì)。
Relay則創(chuàng)新性的提出了基于運(yùn)動(dòng)的藥物設(shè)計(jì)(Motion Based Drug Design(TM),MBDD)的技術(shù)路徑。Relay通過(guò)MBDD的方式,將行業(yè)內(nèi)對(duì)于蛋白質(zhì)靶點(diǎn)的理解從過(guò)去的靜態(tài)視圖轉(zhuǎn)變?yōu)榛诘鞍踪|(zhì)運(yùn)動(dòng)的動(dòng)態(tài)視圖,在突變蛋白中發(fā)現(xiàn)新的變構(gòu)袋,對(duì)“難成藥靶點(diǎn)”進(jìn)行研發(fā),從臨床的角度進(jìn)行差異化項(xiàng)目布局。
圖片來(lái)源:Relay官方
但是,要看到動(dòng)起來(lái)的蛋白質(zhì)是很難的,目前唯一可行的研究方法是依賴高性能計(jì)算機(jī)進(jìn)行模擬計(jì)算的分子動(dòng)力學(xué)方法。但是,人體內(nèi)典型的大分子蛋白質(zhì)往往由幾十萬(wàn)到上百萬(wàn)個(gè)原子構(gòu)成,傳統(tǒng)的分子動(dòng)力學(xué)模擬方法計(jì)算一個(gè)100萬(wàn)原子的蛋白質(zhì)運(yùn)動(dòng)0.001秒的“影片”,哪怕用上1000顆主流CPU并行計(jì)算,都需要耗費(fèi)超過(guò)100年的時(shí)間。
為解決蛋白質(zhì)分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的問(wèn)題,Relay開(kāi)創(chuàng)性地構(gòu)建了基于運(yùn)動(dòng)的藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)——Dynamo Platform,集成了8種實(shí)驗(yàn)技術(shù)和8種計(jì)算方法,可以對(duì)蛋白運(yùn)動(dòng)進(jìn)行檢測(cè)和計(jì)算,從而進(jìn)行創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì)。因此,Relay宣稱自己將傳統(tǒng)的SBDD升級(jí)為新一代的基于動(dòng)力的藥物設(shè)計(jì)MBDD。
而隱藏在Dynamo平臺(tái)背后,真正幫助Relay突破長(zhǎng)時(shí)間大尺度分子動(dòng)力學(xué)模擬計(jì)算瓶頸、支撐它利用動(dòng)態(tài)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)突變蛋白質(zhì)上結(jié)合口袋的“殺手锏”,其實(shí)是D.E. Shaw Research發(fā)明的安騰超級(jí)計(jì)算機(jī)(Anton)。
安騰超級(jí)計(jì)算機(jī)是一臺(tái)特殊設(shè)計(jì)的、功能單一的專用超級(jí)計(jì)算機(jī),被奉為美國(guó)的國(guó)寶級(jí)超算,以一己之力讓美國(guó)在生物計(jì)算領(lǐng)域維持了十幾年的統(tǒng)治地位。安騰超算采用了以ASIC芯片架構(gòu)為核心的專用超算而非通用超算的技術(shù)發(fā)展路線,它被設(shè)計(jì)出來(lái)的目的只有一個(gè):令分子動(dòng)力學(xué)模擬運(yùn)算得更快。而分子動(dòng)力學(xué)模擬算法,就是前面提到的對(duì)生命科學(xué)研究和生物制藥研發(fā)具有至關(guān)重要意義的研究算法,它也是目前唯一能夠在微觀層面揭示蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng)特性的研究方法。與走在同樣路線上只能采用傳統(tǒng)計(jì)算資源(例如CPU/GPU/云計(jì)算等)的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手相比相比,安騰超算賦予了Relay模擬更大體系規(guī)模、更長(zhǎng)仿真時(shí)長(zhǎng)的生物大分子運(yùn)動(dòng)的能力。
D.E. Shaw Research 安騰超級(jí)計(jì)算機(jī) 圖片來(lái)源:網(wǎng)絡(luò)
因此,在安騰超算的助力下,Relay在發(fā)展的過(guò)程中并不曾陷入過(guò)AI制藥難以提升計(jì)算效率、或者缺乏高質(zhì)量數(shù)據(jù)源的困局。專注解決分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算的超算安騰(Anton)采用了物理驅(qū)動(dòng)的技術(shù)路線,基于物理定律來(lái)解釋和預(yù)測(cè)生物系統(tǒng)的行為,就可以完全不依賴于先驗(yàn)的數(shù)據(jù),還具備“天然準(zhǔn)”的優(yōu)勢(shì)。安騰超算只需要知道蛋白質(zhì)大分子的氨基酸序列,基于其初始三維結(jié)構(gòu)狀態(tài)和一系列環(huán)境參數(shù)的輸入,就可以對(duì)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化和功能進(jìn)行預(yù)測(cè)和研究,并且對(duì)于研究過(guò)程中的每一步都可以對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和解釋。
以上文提到的RLY-4008為例,RLY-4008是一種選擇性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2(FGFR2)口服小分子抑制劑。FGFR2是一種在某些癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變的受體酪氨酸激酶,是FGFR家族的四個(gè)成員之一,這組蛋白具有高度相似的蛋白質(zhì)序列和特性。當(dāng)前一些非選擇性泛FGFR抑制劑已在攜帶FGFR2基因融合的肝內(nèi)膽管癌(CCA)患者中證明了臨床概念驗(yàn)證,但由于這些療法同時(shí)對(duì)FGFR1和FGFR4具有抑制性,會(huì)不可避免地引起高磷酸血癥和腹瀉等副作用。
如果采用SBDD的研發(fā)方式,比較靜態(tài)X射線晶體結(jié)構(gòu)時(shí),F(xiàn)GFR1和FGFR2之間存在高度的結(jié)構(gòu)相似性,很難做出區(qū)別二者的選擇性假設(shè)。通過(guò)安騰超算支撐的Dynamo研發(fā)平臺(tái)的動(dòng)態(tài)三維仿真能力,Relay通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間尺度的分子動(dòng)力學(xué)模擬發(fā)現(xiàn)了FGFR1和FGFR2蛋白結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)差異:二者的蛋白結(jié)構(gòu)上都存在一個(gè)規(guī)律地上下開(kāi)合的片段,但該片段在FGFR1蛋白上開(kāi)合的頻率卻明顯高于FGFR2,這個(gè)發(fā)現(xiàn)使得Relay能夠?qū)iT設(shè)計(jì)小分子藥物,使其與FGFR1在該位置上結(jié)合后會(huì)脫落下來(lái),但與FGFR2卻可以在該位置緊密結(jié)合,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)FGFR2的抑制。
圖片來(lái)源:Relay官方
據(jù)Relay公開(kāi)的人體臨床試驗(yàn)初步數(shù)據(jù)顯示,RLY-4008對(duì)FGFR2具有明顯的抑制作用,并且不受到脫靶毒性的限制(如高磷酸血癥)。2023年5月26號(hào)公布的最新數(shù)據(jù)顯示,臨床二期推薦劑量為70mg QD;在分組FGFRi-naïve CCA f/r中,客觀緩解率(ORR)高達(dá)55%;在分組Prior-FGFRi CCA f/r中,ORR只有14%;說(shuō)明接受過(guò)FGFRi治療的患者中,ORR下降比較明顯,在不同劑量下,最常見(jiàn)的TRAEs是低級(jí)別PPE(57%)、口炎(56%)、口干(38%)、脫發(fā)(28%)和眼干(22%)。
公開(kāi)資料顯示,傳統(tǒng)研發(fā)路線從Hit(先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn))到Lead(先導(dǎo)化合物優(yōu)化)一般需要3-5年時(shí)間,而由于安騰超算的助力,Relay可以縮短到18-24個(gè)月,即1年半到2年,并且篩選出的化學(xué)系列更多,這樣可以覆蓋更多IP領(lǐng)域。
中國(guó)科學(xué)院生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)學(xué)部院士、結(jié)構(gòu)生物學(xué)家顏寧曾談到,“希望AI下一步可以解決分子動(dòng)力學(xué)模擬對(duì)于很多生物過(guò)程無(wú)能為力的問(wèn)題”。從Relay的成功經(jīng)歷來(lái)看,正是憑借超級(jí)計(jì)算機(jī)安騰的強(qiáng)力支撐,Relay才能夠?qū)崿F(xiàn)創(chuàng)新的藥物設(shè)計(jì)路線,基本驗(yàn)證了以分子動(dòng)力學(xué)為特色的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)可以對(duì)創(chuàng)新藥物的開(kāi)發(fā)起到的巨大推動(dòng)作用。因此,國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥企業(yè)也可以換種解題思路,借力高性能計(jì)算結(jié)合實(shí)驗(yàn)的新研發(fā)范式,激發(fā)更多創(chuàng)新藥物研發(fā)的可能性。
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