告別大海撈針式實驗，計算正驅(qū)動研發(fā)范式邁向精準化

　　2266年，一艘火星軍事飛船上的船員，被派往一個在銀河系新發(fā)現(xiàn)的行星執(zhí)行外交任務。

　　這位遠道而來的地球居民很快發(fā)現(xiàn)，一些當?shù)厣�物會產(chǎn)生對地球生命有毒的化合物，由于那里并沒有真正的實驗室，從地球?qū)で髱椭�又需要極長的時間，所以這位船員和當?shù)氐目茖W家們收集了現(xiàn)場數(shù)據(jù)，并通過天線將數(shù)據(jù)傳輸?shù)教�陽系中最先進的超級計算設施。這些大型計算機能夠運行一系列計算機模擬，從而幫助理解外星化學物質(zhì)，找到威脅人類生命的新疾病的治療方法。

　　這個虛構的故事來自于James S.A. Corey的科幻小說《蒼穹浩瀚》(也被改編為同名美劇)，這里所構想的能夠代替?zhèn)鹘y(tǒng)實驗室的計算實驗，其實并不是未來，而是現(xiàn)在。

　　計算正變得無處不在。隨著計算能力的提高，計算結(jié)合傳統(tǒng)實驗的方法，已經(jīng)滲透到現(xiàn)代科學研究的諸多領域當中，我們可以看到諸如計算生物學、計算化學、計算材料學等“計算+”學科的興起，基于計算的科研成果也越來越多地發(fā)表在這些領域的頂刊上，呈指數(shù)級增長。

　　抽象地概括，計算+實驗的方法就是通過計算機去模擬、理解和預測特定系統(tǒng)的各種狀態(tài)和動力學行為，再用實驗方法對結(jié)果進行檢驗的新一代研究范式。在其中，“計算”作為與“實驗”相并列的強大研究工具，它通常包含幾個重要的技術環(huán)節(jié)，比如構建計算模型、使用仿真技術來模擬系統(tǒng)的動態(tài)過程、利用并行處理和高性能計算來加速計算任務的執(zhí)行等等。

　　在這樣的研究模式下，計算機虛擬環(huán)境在很多研究環(huán)節(jié)中代替了人工實驗室，研究人員使用計算機的程序語言和數(shù)理化邏輯，構建并模擬出物理世界中的各種系統(tǒng)。比如說，隨著密度泛函理論的提出、更快的計算機和并行計算架構的發(fā)展以及算法的優(yōu)化，生物化學領域的科學家已經(jīng)能夠通過第一性原理計算準確地模擬包含上百個原子的分子體系。這樣的研究方法不僅節(jié)省成本和時間，還可以在理論上預測和優(yōu)化系統(tǒng)的行為。

　　那么，“計算+實驗”是如何演變，逐漸走上主流研究范式的舞臺的呢?讓我們先回到計算之前的時代。

　　傳統(tǒng)的科學研發(fā)模式，依賴的主要是人工試錯實驗，實驗的設計依靠研究人員的個體經(jīng)驗和主觀直覺，要獲得目標物質(zhì)的性質(zhì)或是發(fā)現(xiàn)一種新物質(zhì)，需要通過大量反復的試驗，規(guī)律性差，成功的幾率很低，整個過程消耗的人力物力財力巨大。所以說天才是百分之一的靈感加上百分之九十九的汗水，并非虛言。

　　這里有一個試錯法的經(jīng)典故事：查爾斯·固特異(Charles Goodyear)如何發(fā)明硫化橡膠(即制造橡膠)方法的故事。19世紀30年代的一天，固特異發(fā)現(xiàn)當時的橡膠很容易受熱變軟變粘，遇低溫又會變脆變硬，于是自此致力于改善橡膠性能。他開始了日復一日的實驗，方法是把身邊所有的東西都一一混合到干橡膠中，比如鹽、辣椒、糖、沙子、蓖麻油等等，他堅信，只要把世上所有東西都試驗一遍，遲早會發(fā)現(xiàn)成功的組合。終于在1839年1月，固特異發(fā)現(xiàn)混合天然橡膠和硫磺粉并加熱后，能夠?qū)⑾鹉z轉(zhuǎn)化為遇熱不粘、遇冷不硬的高彈性材料。于是，橡膠硫化技術就此問世。

　　硫化橡膠的發(fā)明過程可謂漫長而艱難，充滿了徒勞和失敗，而這樣的例子還有很多，原因就在于傳統(tǒng)實驗過程有著各種難以克服的困難。

　　首先是實驗條件上的限制。實驗具有說服力，但實驗也需要條件，有些極端環(huán)境能夠幫助觀察物質(zhì)的性質(zhì)變化和探索新物質(zhì)，比如超高壓、超重力、強電場，對材料無限的減薄等等，但在現(xiàn)實中難以執(zhí)行或是執(zhí)行起來對資源和成本要求極高，這就限制了科學探索空間，降低了新物質(zhì)研發(fā)的可能性。

　　其次，實驗也面臨著研究精度和實驗環(huán)境可控性的挑戰(zhàn)。在實驗中，某些元素或化合物的分布會受到多種物理和化學因素的影響，如離子強度、PH值等。而且，實驗的大量中間過程細節(jié)也不夠透明，如果存在未知變量給人造成混淆，就會影響實驗結(jié)果的準確性和可靠性，也難以做事后追溯。比方說，要創(chuàng)制某種化學品，實驗過程中可能就會產(chǎn)生計劃外的副產(chǎn)物，有污染環(huán)境的潛在危害。

　　以上這些局限性單靠研究人員的才華和智慧是難以突破的，必須系統(tǒng)性地尋求研究方法論層面的迭代。

　　相比古老的“神農(nóng)嘗百草”或“煉丹”式的完全偶然性發(fā)現(xiàn)，近代工業(yè)革命興起后，以一定的科學認知來指導實驗已經(jīng)是一大飛躍，比如發(fā)電機、電燈、電話、汽車、照相機等的發(fā)明都是試錯法的產(chǎn)物，但隨著我們研究的對象系統(tǒng)越來越復雜，需要處理和分析的數(shù)據(jù)越來越多，科研人員急需更先進的研究手段。

　　比如，由于人們對材料性能的要求逐漸提高，材料學研究對象的空間尺度不斷縮小至納米乃至原子、電子尺度，理解材料與應用環(huán)境之間的相互作用以及環(huán)境對材料性能的影響也變得更重要，僅僅依靠實驗室級別的實驗已經(jīng)不能滿足現(xiàn)代新材料研究和發(fā)展的需求。

　　再如生命科學領域，要研究細胞的生命現(xiàn)象，就需要深入到更微觀的層次去觀察分子的行為，而這是傳統(tǒng)實驗手段難以做到的。為了應對只增不減的現(xiàn)代疾病，藥物研發(fā)的需求也越來越多，而據(jù)《Nature》2017年的一篇論文研究，理論上可能成藥的化合物數(shù)量是10的60次方，這個量級甚至超過了地球上物質(zhì)的原子總數(shù)量，如果使用傳統(tǒng)的篩選，能找到的數(shù)量大概只有10的11次方。而且易開發(fā)的“低垂果實”逐漸摘盡，許多復雜疾病治療的分子機制日趨復雜，新藥研發(fā)需要在基因和蛋白質(zhì)上做更深層次的研究，創(chuàng)新研發(fā)方法迫在眉睫。

　　所以，當計算機出現(xiàn)后，人們對計算加速基礎自然科學研究產(chǎn)生了莫大的信心。比如從上世紀末開始，以IBM為首的一些計算機技術公司就開始大膽設想，利用超級計算機預測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構，將試驗從試管轉(zhuǎn)移到計算機上，一個擁有 100 個氨基酸的蛋白質(zhì)，可以有大約10的94次方種不同結(jié)構，遠超整個宇宙中基本粒子的數(shù)量，計算機能夠在無數(shù)次運算當中代替人工去完成篩除工作。

　　計算驅(qū)動的方法應用在科學研究中成了必然趨勢。幾十年來，計算能力得到指數(shù)級的提升，由計算驅(qū)動的研發(fā)模式逐漸走到聚光燈下。這一新范式有著顯而易見的優(yōu)勢，前置的計算機模擬過程能夠指導實驗設計、預測實驗、解釋實驗機理，并更新理論，計算與理論、實驗三足鼎立，科學研究從經(jīng)驗試錯、依賴專家直覺，走向了理性設計、數(shù)據(jù)驅(qū)動決策。

　　人的直覺，最終通過計算實驗中的系統(tǒng)推導和預測得到精準的科學驗證：在計算模擬中，可以精準可控地設置環(huán)境參數(shù)、觸發(fā)事件，從而模擬各種系統(tǒng);也能更容易地實現(xiàn)各種極限條件，或是在微觀尺度上評估系統(tǒng)的不同性能;實驗還可在不同條件下大量重復，有助于發(fā)現(xiàn)新規(guī)律。研發(fā)實驗的各個環(huán)節(jié)更加精準化，成功率也就顯著得到提升。

　　此外，采用計算與實驗相結(jié)合的研發(fā)手段能夠大大加速研究進程，模擬計算可以對研發(fā)目標的海量候選對象進行快速篩選和定位。同時減少實際物理試驗的重復次數(shù)，降低成本投入，避免了人力物力資源的浪費。

　　目前，在生物、化學、材料等許多領域，已經(jīng)普遍依靠“計算+實驗”的范式做研發(fā)，比如分子動力學模擬(Molecular Dynamics Similation，MD模擬)，就是這種范式下的一個典型的計算研究方法。

　　分子動力學是一種計算機模擬手段，通過模擬體系內(nèi)原子和分子隨時間演化而發(fā)生的運動軌跡，來研究體系的微觀和宏觀性質(zhì)，是研究分子體系的重要手段，在生命科學、材料學等領域的研究中都發(fā)揮著重要作用。比方說，研究人員可以使用MD模擬來捕捉生物大分子(蛋白質(zhì)等)行為的原子細節(jié)，模擬藥物與靶標分子的相互作用，預測化合物的生物活性和藥物性能，通過高效的虛擬篩選能夠大大降低藥物發(fā)現(xiàn)的成本，加速候選藥物的定位。而這個過程對計算的需求之大，是傳統(tǒng)研發(fā)模式無法滿足的，這也推動了后來大名鼎鼎的專用于MD模擬的安騰(Anton)超級計算機的問世。

　　計算正在而且也將在未來持續(xù)變革科學發(fā)現(xiàn)模式。伴隨著計算能力的不斷升級，“計算+實驗”驅(qū)動的研發(fā)模式將引領科學家探索更多未知的疆域，而且步伐會走得更快、方向會找得更準。