計算+實驗，開啟藥物研發(fā)、材料研發(fā)新篇章

　　在各行各業(yè)越來越邁向高精尖發(fā)展的今天，傳統(tǒng)的“經(jīng)驗+試錯”研發(fā)模式不再能滿足產(chǎn)業(yè)發(fā)展和升級的需求，舊有的研發(fā)技術(shù)體系的產(chǎn)能已經(jīng)快走到了盡頭，隨著計算機的發(fā)展和計算能力的提高，各個產(chǎn)業(yè)的研發(fā)模式正在向“計算+實驗”驅(qū)動轉(zhuǎn)變。

　　在并行計算和高性能計算的支持下，通過構(gòu)建計算模型，利用仿真技術(shù)模擬對象系統(tǒng)，能夠幫助研發(fā)人員分析和研究的系統(tǒng)運行狀態(tài)、揭示系統(tǒng)動態(tài)過程和運動規(guī)律，并快速處理和分析海量數(shù)據(jù)。這種結(jié)合計算優(yōu)勢的實驗手段，大大減少了研發(fā)時間和成本，同時提高了研發(fā)效率和質(zhì)量，將創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)更快地推向市場驗證、更快實現(xiàn)大規(guī)模的落地應(yīng)用。

　　在計算驅(qū)動的研發(fā)范式下，新藥的發(fā)現(xiàn)不再是大海撈針，研發(fā)人員能夠快速處理數(shù)據(jù)庫中數(shù)以億計的小分子結(jié)構(gòu)，對藥物與靶標(biāo)分子(如蛋白質(zhì))的相互作用進行模擬計算，預(yù)測化合物的生物活性和藥物潛力。材料研發(fā)也打破了以往人們視材料學(xué)為“煉丹”的刻板印象，新材料的可搜索空間大幅增加，候選材料如今已經(jīng)擴展到數(shù)千萬量級，通過在原子尺度上模擬材料的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和演化過程，能夠?qū)崿F(xiàn)對新型材料的高通量篩選與理性設(shè)計。

　　各行業(yè)的研發(fā)人員不再反復(fù)陷入反復(fù)的試錯循環(huán)，而是利用先進的計算技術(shù)快速“算”出新藥、“算”出新材料，推動產(chǎn)業(yè)發(fā)展，創(chuàng)造商業(yè)和社會價值。

　　與傳統(tǒng)的試錯實驗相比，“計算+實驗”新范式為各行業(yè)研發(fā)帶來的變革是全方位的。

　　首先是研發(fā)效率的大幅提升，創(chuàng)新產(chǎn)品得以更快地走向市場。

　　“計算+實驗”的方法是在計算機虛擬環(huán)境中模擬真實世界中的各種復(fù)雜系統(tǒng)，能夠在不實際制造或部署昂貴設(shè)備的情況下，觀察系統(tǒng)的動態(tài)，快速測試和驗證各種假設(shè);而且借助高效的算法和計算機技術(shù)，能夠在短時間內(nèi)分析大量數(shù)據(jù)和可能性。

　　眾所周知，無論是新藥研發(fā)還是新材料研發(fā)，都是回報高、但周期也極為漫長的領(lǐng)域。新藥研發(fā)之所以有“雙十定律”(即研發(fā)成功一款新藥需耗時10年、投資10億美元)的阻礙，主要就在于藥物篩選過程很長。

　　傳統(tǒng)藥物研發(fā)通常采用漏斗式篩選的方式，美國國立衛(wèi)生研究院的國家癌癥研究所，曾經(jīng)花了二十年的時間(1960年-1980年)，測試了大約35000 種植物的抗癌活性，最終只有紫杉醇和喜樹堿兩種成分被證明有效。據(jù)Ufts藥物開發(fā)研究中心數(shù)據(jù)顯示，研發(fā)人員往往根據(jù)經(jīng)驗提出5000至10000種化合物作為候選，然后通過試錯實驗篩選出其中大約250個進入臨床前研究階段，再經(jīng)過多輪篩選后，大約5至10種化合物會被選中進行臨床試驗，最終只有1種化合物能通過臨床測試、獲得FDA(美國食品藥品監(jiān)督管理局)批準(zhǔn)上市。這樣的研發(fā)速度遠遠難以滿足全球患者對新藥的需求。

　　而計算方法的引入，可以在靶點發(fā)現(xiàn)、分子設(shè)計、化合物合成等早期階段給予助推，比如通過分子模擬計算進行實驗前的虛擬篩選和驗證，從而顯著縮短新藥研發(fā)時間。

　　其次是研發(fā)成本的顯著降低。

　　依賴傳統(tǒng)試錯實驗的科學(xué)研發(fā)幾乎都是勞動密集型的工程，人力和物質(zhì)資源的投入可謂巨大。據(jù)統(tǒng)計，一款新藥的研發(fā)大約需要投入66億美元資金、總計700萬小時的工作量、進行6585輪試驗，以及423位科研人員的共同努力。這也是許多投資者不敢貿(mào)然涉獵前沿科學(xué)領(lǐng)域的主要原因之一。

　　計算驅(qū)動的模式則將研發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)榱擞嬎忝芗�型和�?shù)據(jù)密集型工作，它能夠避免傳統(tǒng)實驗中大量資源的消耗，通過設(shè)計模擬實驗，可以大幅度地減少實際物理實驗的需求，從而降低金錢和人力投入。所以，在進入昂貴的多輪化合物篩選過程之前，研發(fā)人員就能通過計算確定正確的靶標(biāo)，大大減少后續(xù)試驗的重復(fù)成本。

　　最后，是以數(shù)據(jù)驅(qū)動的決策將研發(fā)過程變得更加理性和精準(zhǔn)，提升了研發(fā)成功率。

　　對于甘坐冷板凳的科研人員和有遠見卓識的投資人而言，科學(xué)研發(fā)周期長、成本高的問題或許可以克服，但失敗風(fēng)險大、回報率低，卻一直是個難以逾越的障礙。比如新藥研發(fā)和新材料研發(fā)的成功率都低至10%以下。

　　這在很大程度上是因為傳統(tǒng)研發(fā)模式主要依賴的，是專家經(jīng)驗和直覺進行實驗設(shè)計，實驗的隨機性、偶然性和不可解釋性較強。材料學(xué)常被人戲稱為“炒菜”，就是因為發(fā)現(xiàn)高性能材料時往往要“碰運氣”這個痛點，而且難以做回溯性的中間過程解釋。在催化劑的創(chuàng)新開發(fā)中，通過試錯得到的催化劑，也很難明確其與反應(yīng)性能之間的構(gòu)效關(guān)系。所以，研發(fā)成功率低與實驗過程的不精準(zhǔn)、非理性有很大關(guān)系。

　　“計算+實驗”的模式則強調(diào)用數(shù)據(jù)分析來指導(dǎo)實驗設(shè)計和結(jié)果解釋，這是一個更加系統(tǒng)化的、基于目標(biāo)的過程，不僅提高了研發(fā)的精確度，也使得決策過程更加科學(xué)和合理。而且，在處理復(fù)雜系統(tǒng)的研究對象時，計算的手段具有明顯的優(yōu)勢，它能夠模擬現(xiàn)實世界中的系統(tǒng)的動態(tài)變化和相互作用，并能深入到微觀層面，從而為新產(chǎn)品的研發(fā)提供更多、更準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)信息支撐，這是傳統(tǒng)實驗是難以做到的。

　　比方說，藥物研發(fā)人員可以利用靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)和功能信息以及分子模擬技術(shù)，來設(shè)計與目標(biāo)靶標(biāo)特異性相互作用的分子，以便專注于與疾病過程相關(guān)的特定分子靶標(biāo)，整個研發(fā)過程更具目標(biāo)導(dǎo)向，開發(fā)有效藥物的幾率大大增加。

　　在如今的各個前沿科學(xué)領(lǐng)域，計算正在其中扮演著不可或缺的工具角色，從技術(shù)創(chuàng)新到產(chǎn)業(yè)落地的過程中，“得計算者得天下”越來越成為行業(yè)共識。

　　在生命科學(xué)領(lǐng)域，出現(xiàn)了安騰(Anton)這樣的分子動力學(xué)模擬專用超級計算機，美國的制藥公司Relay就是借助它進行藥物靶點和小分子藥物結(jié)構(gòu)的模擬篩選，通過計算與實驗雙管齊下，僅僅花了18個月、不到1億美金就確定了膽管癌治療藥物RLY-4008的結(jié)構(gòu)設(shè)計，打破了傳統(tǒng)藥物研發(fā)界的“雙十魔咒”。

　　作為產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟的最上游環(huán)節(jié)，新材料研發(fā)的高端化發(fā)展也離不開計算驅(qū)動。國家超算天津中心黨組書記孟祥飛，曾在“計算-數(shù)據(jù)-智能融合驅(qū)動的材料創(chuàng)新發(fā)展高端”論壇上指出，材料是一種復(fù)雜的高維多尺度耦合系統(tǒng)，現(xiàn)有的基礎(chǔ)理論還不能準(zhǔn)確地描述材料成分—組織/結(jié)構(gòu)—性能—服役行為的構(gòu)效關(guān)系，一些深層次的機理還不清楚，導(dǎo)致材料研發(fā)長期基于經(jīng)驗，依靠“試錯法”推進。而計算驅(qū)動模式下的計算材料學(xué)，已經(jīng)成為現(xiàn)代材料研發(fā)的重要手段，可以有效提升材料研發(fā)的效率并降低研發(fā)成本。

　　在化學(xué)行業(yè)，單靠化學(xué)家在實驗室解析表達也已成過去式，用盡可能少的計算資源去模擬復(fù)雜化學(xué)體系的電子結(jié)構(gòu)以及動力學(xué)行為，是如今更主流的研究手段。基于計算與實驗相結(jié)合的研究范式，實現(xiàn)了更加精準(zhǔn)、可控、可調(diào)整、高預(yù)測性、高效率、高經(jīng)濟效益同時更加環(huán)境友好的化學(xué)研究成果和產(chǎn)業(yè)應(yīng)用。

　　可以預(yù)見的是，計算結(jié)合實驗的范式將在未來助力更多科學(xué)發(fā)現(xiàn)，成為各行各業(yè)產(chǎn)業(yè)騰飛的新引擎。